2022年4月26日，Nature(《自然》)子刊Nature Catalysis(《自然·催化》，影响因子IF=41.8)以Article形式在线发表了刘天罡教授团队题为“Efficient exploration of terpenoid biosynthetic gene cluster in filamentous fungi”(丝状真菌萜类生物合成基因簇的高效挖掘)的重磅研究。该研究开发了“基因簇功能元件理性可控重组”策略，实现了萜类沉默基因簇的批量挖掘及高效合成。有效解决困扰该研究领域的“三低”(研究通量低、产物集中度低、产量低)研究瓶颈，显著提升发现新产物的效率。

　　萜类化合物是自然界中种类最为丰富的一类天然产物，青蒿素、紫杉醇都是这个家族的明星分子，具有高度的结构和功能多样性。传统的天然产物挖掘方法常受样本资源的制约且由于上百年的研究，大量的资源耗费在已知结构产物的重复发现上。生物信息学研究结果显示，自然界中尚有海量萜类生物合成基因(簇)有待挖掘。为此，刘天罡教授提出以近源物种为异源表达底盘，将萜类基因簇进行理性重构，批量挖掘功能未知萜类基因簇，并结合生物活性筛选快速锁定高活性产物，最终在微生物底盘中实现产物高效合成。为了验证这一设想，该研究以五株丝状真菌来源的39个萜类基因簇为研究对象。开发“基因簇功能元件理性可控重组”策略，通过基因簇的化整为零以及各功能元件理性可控重组，将每个基因簇重建为一个小型突变株库。将自动化高通量操作平台(Auto-HTP工作站)引入天然产物挖掘领域，突破人力资源瓶颈的制约，解决研究通量低的问题。最终，该研究将39个基因簇拆分为173个质粒，在米曲霉底盘内将其重组为208个突变株，显著提升现有研究通量。最终，构建了含有185个萜类产物的化合物库，有效解决了产物集中度低的问题，从中筛选出高抗炎活性二倍半萜产物mangicol J并解析其生物合成途径。最终，通过代谢工程研究打造了高效的米曲霉底盘并实现了mangicol J的高效合成。

　　本文涉及的萜类生物合成基因簇产生的萜类化合物汇总

　　文章链接：https://www.nature.com/articles/s41929-022-00762-x